新药审批办法
2008-06-02 14:49:03 出处: 发布人:连云港律师网 浏览：555
新药审批办法
1985年7月1日，卫生部
第一章 总 则
第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》第二十一条、第二十二条关于新药审批的规定，特制订本办法。
第二条 新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。
第三条 凡在国内进行新药研究、生产、经营、使用、检验、监督管理的单位和个人都必须遵宁本办法的有关规定。
第二章 新药的分类和命名
第四条 新药按药品管理要求分以下几类：
一、中药
第一类：中药材的人工制成品；
新发现的中药材；
中药材新的药用部位。
第二类：改变中药传统给药途径的新制剂；
天然药物中提取的有效部位及其制
剂。
第三类：新的中药制剂（包括古方、秘方、验
方和改变传统处方组成者）。
第四类：改变剂型但不改变给药途径的中成
药。
第五类：增加适应症的中成药。
二、西药
第一类：我国创制的原料药品及其制剂（包括
天然药物中提取的及合成的新的有效
单体及其制剂）；
国外未批准生产，仅有文献报道的原料药品及其制剂。
第二类：国外已批准生产，但未列入一国药典
的原料药品及其制剂。
第三类：西药复方制剂，中西药复方制剂。
第四类：天然药物中已知有效单体用合成或半
合成方法制取者；
国外已批准生产，并已列入一国药典的原料药
品及其制剂；
改变剂型或改变给药途径的药品。
第五类：增加适应症的药品。
第五条 新药名称要明确、简短、科学，不准用代号及容易混同或夸大疗效的名称。
第三章 新药的研究
第六条 药品研制单位制订的新药研制年度计划要抄送卫生部及所在省、自治区、直辖市卫生厅（局）。
第七条 新药研究的内容，包括工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究。研制单位在研制新药工艺的同时，必须研究该药的物理、化学性能，纯度及检验方法，药理、毒理、动物药代动力学，临床药理，处方、剂量、剂型、生物利用度、稳定性等，并提出药品质量标准草案。
第四章 新药的临床
第八条 研制单位研制的新药在进行临床研究（即临床药理研究）前，必须向省、自治区，直辖市卫生厅（局）提出申请（见附件一），根据中、西新药的不同类别，报送有关资料及样品（见附件三、四）。凡属第一、二、三类新药及第四、五类新药中的麻醉药品、精神药品、放射性药品、计划生育药品，由卫生厅（局）初审后转报卫生部审批。其他第四、五类新药申请临床研究由卫生厅（局）审批，抄报卫生部备案。
新药的临床研究经批准后在卫生部或卫生厅（局）指定的医院进行。
第九条 新药申请临床研究在取得卫生行政部门的批准后，研制单位要与卫生行政部门指定的医院签订临床研究合同，免费提供药品（包括对照用药品），并承担临床研究所需费用。
第十条 被卫生行政部门指定的临床医院对新药的临床研究任务要积极予以承担，临床研究负责单位要组织制订临床研究计划，在临床研究结束后，写出有科学性的总结报告。
第十一条 新药的临床研究，按照新药分类，分为临床试验和临床验证。临床试验一般分3期进行，临床验证可不分期（见附件六、七）。
第一、二、三类新药进行临床试验，第四、五类新药进行临床验证。
每一种新药的临床研究医院不得少于3个。
第十二条 新药临床研究的病例数：
临床试验：一期临床可在10—30例之间；二期临床一般应不少于300例（其主要病种不少于100例）。必须另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。避孕药应不少于1000例，每例观察时间不得少于12个月经周期。少见病种所需病例数可视情况而定。
临床验证：一般应不少于100例。必须另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。
第五章 新药的审批和生产
第十三条 研制单位在新药临床研究结束后，如需生产，必须向所在省、自治区、直辖市卫生厅（局）提出申请（见附件二），报送有关资料及样品（见附件三、四），经审查同意后转报卫生部，由卫生部审核批准，发给“新药证书”及批准文号。未取得批准文号的新药一律不得生产。
第十四条 凡不具备生产条件的研究单位，在新药临床研究结束后可按第十三条规定申请“新药证书”，并可凭此证书转让技术。接受技术转让的生产单位可凭此证书（副本）向卫生厅（局）提出生产的申请并提供样品，经检验合格由卫生厅（局）转报卫生部审核发给批准文号。
第十五条 第一、二类新药批准后一律为试生产，试产期两年，批准文号为“卫药试字号”，试产品仅限供应医疗单位使用及省、自治区、直辖市新药特药商店零售。其他各类新药批准后一律为正式生产，批准文号为“卫药准字 号”。
第十六条 新药在试产期内，生产单位要继续考察药品质量和稳定性，原临床试验单位要继续观察新药的疗效和毒副作用，药检部门要经常抽验检查，发现问题要及时报告。如有严重毒副作用或疗效不确者，卫生部可停止其试产、销售和使用。
第十七条 新药试产期满，生产单位要按照第十六条的要求，汇总有关方面的材料，向省、自治区、直辖市卫生厅（局）提出转为正式生产的报告，由卫生厅（局）转报卫生部审查批准并发给正式生产的批准文号。逾期不报者取消原批准文号。
第六章 附 则
第十八条 凡新药的研究、生产、临床、检验、审批等单位或个人违反本办法有关规定、弄虚作假，出具伪证者，按《中华人民共和国药品管理法》及有关法律的规定处理。
第十九条 研制单位在申请新药临床或生产时，应按规定交纳审批费。
第二十条 预防用血清、疫苗、血液制品的新制品按《新生物制品审批办法》办理。
第二十一条 中国人民解放军所属药品研究、生产单位研制的军用特需新药的审批规定，由国家军事主管部门制定。
第二十二条 本办法修改及解释权属中华人民共和国卫生部。
附件一：新药临床研究申请表
编号：（ ）药申临字第 号
类别：西 药 类
中 药 类
中华人民共和国卫生部药政局制
研制单位填报项目
--------------------------------------------------------------------------
|新药名称 | |剂 型| |
|（附外文 | | | |
|名或国外 | |--------|--------------------|
|商品名） | |规 格| |
|----------|----------------------------------------------------------|
|结构或处方| |
|----------|----------------------------------------------------------|
|制备工艺 | |
|----------|----------------------------------------------------------|
| | | 用法 | |
|主要药效 | | 与 | |
| | | 用量 | |
|----------|----------------------------------------------------------|
|药理研究 | |
|项目及结论| |
|----------|----------------------------------------------------------|
|毒理研究 | |
|项目及结论| |
|----------|----------------------------------------------------------|
|动物药代 | |
|动力学研究| |
|项目及结论| |
|----------|----------------------------------------------------------|
|研制负责人| （签名）|申请单位| （盖章）|
|----------|--------------------------|--------|--------------------|
|单位地址 | |申请日期| |
------------------------------------------------------------------------|
卫生厅（局）初审意见
------------------------------------------------------------------------
| 附 | |
|药 药 | |
| 检 | |
|学 所 | |
| 检 | |
|审 验 | |
| 报 | |
|查 告 | |
| 书 | |
|----------|--------------------------------------------------------|
| 医 | |
| 学 | |
| 审 | |
| 查 | |
|----------|--------------------------------------------------------|
| 结 | |
| 论 | |
| 意 | |
| 见 | |
|----------|--------------------------------------------------------|
|经办人 | （签名）|初审单位| （盖章）|
|----------|--------------------------|--------|------------------|
|负责人 | （签名）|日 期| |
------------------------------------------------------------------------
编号说明
本表封面编号以省、自治区、直辖市为单位由卫生厅（局）填写，括弧内为年号，括弧后为省、自治区、直辖市的简称和顺序号。例如：上海市卫生局1985年向卫生部报送第一份新药临床研究申请表，其编号为：（85）沪药申临字第1号。
附件二：新药生产申请表
编 号： （ ）药申产字第 号
原申请临床编号： （ ）药申临字第 号
类别：西 药 类
中 药 类
中华人民共和国卫生部药政局制
研制单位填报项目
--------------------------------------------------------------------------
| 新药名称 | |剂 型| |
|（附拉丁名）| |--------|--------------------|
| | |规 格| |
|------------|--------------------------------------------------------|
|结构或处方 | |
|------------|--------------------------------------------------------|
| | |用 法 | |
|作用与用途 | | 与 | |
| | |用 量 | |
|------------|--------------------------------------------------------|
|毒理研究 | |
|项目及结 | |
|论（长期 | |
|毒性及致 | |
|癌试验） | |
|------------|--------------------------------------------------------|
|临床药代动 | |
|力学研究项 | |
|目及结论 | |
|------------|--------------------------------------------------------|
|临床研究 | |
|项目及结论 | |
|------------|--------------------------------------------------------|
|不良反应及 | |
| 注意事项 | |
|------------|--------------------------------------------------------|
|稳定性试验 | |
|项目及结论 | |
|------------|--------------------------------------------------------|
|研制负责人 | （签名）|申请单位| （盖章）|
|------------|------------------------|--------|--------------------|
|单位地址 | |申请日期| |
--------------------------------------------------------------------------
卫生厅（局）初审意见
--------------------------------------------------------------------------
| | 附 | |
|药 | 药 | |
| | 检 | |
|学 | 所 | |
| | 检 | |
|审 | 验 | |
| | 报 | |
|查 | 告 | |
| | 书 | |
|------------|--------------------------------------------------------|
| 医 | |
| 学 | |
| 审 | |
| 查 | |
------------------------------------------------------------------------|
| 结论意见 | |
|------------|--------------------------------------------------------|
|经办人 | （签名） |初审单位| （盖章）|
|------------|------------------------|--------|--------------------|
|负责人 | （签名） |日 期| |
--------------------------------------------------------------------------
编号说明
1．本表封面编号以省、自治区、直辖市为单位由卫生厅（局）填写，括弧内为年号，括弧后为省、自治区、直辖市的简称和顺序号。例如：上海市卫生局1985年向卫生部报送第一份新药生产申请表，其编号为：（85）沪药申产字第1号。
2．“原申请临床编号”指该药品在申请进行临床研究时在新药临床研究申请表上的编号。
附件三：新药（西药）申报资料项目
1．新药名称（包括正式品名、化学名、拉丁名、外文名、汉语拼音等，凡新制定的名称，应说明命名的依据），选题的目的与依据，国内外有关该品研究现状或生产、使用情况的综述。
2．确证其化学结构或组份的试验数据、图谱、对图谱的解析及有关文献资料。
3．该品的试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的规格标准，动、植物原料的来源、学名、药用或提取部位，抗生素的菌种、培养基、制剂的处方、工艺及处方依据，辅料的来源及质量标准，有关文献资料等，凡处方、制备工艺、原料、菌种与主要参考资料不同者，要提供修改的依据。
4．理化常数、纯度检验、含量（效价）测定等质量研究工作的试验资料及文献资料。
5．与治疗作用有关的主要药效学的试验资料及文献资料。
6．一般药理研究的试验资料及文献资料。
7．动物急性毒性试验资料及文献资料。
8．动物长期毒性试验资料及文献资料。
9．局部用药毒性研究的试验资料及文献资料。
10．复方制剂中多种组分对药效或毒性影响的试验资料及文献资料。
11．致突变试验资料及文献资料。
12．生殖毒性试验资料及文献资料。
13．致癌试验资料及文献资料。
14．依赖性试验资料及文献资料。
15．动物药代动力学的试验资料及文献资料。
16．原料药及其制剂或复方制剂的初步稳定性试验资料及文献资料。
新药（西药）申报资料项目表
------------------------------------------------------------------------------
报|项 | 新 药 类 别
送|目 |--------------------------------------------------------------------
资|编 | 第一类 | 第二类 | 第三类 | 第四类 | 第五类料
|号 | | | | |
--|----|------------|------------|------------|------------|------------
|1 | ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
|2 | ＋ | ＋ | -- | ＋ | --
申|3 | ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
请|4 | ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
进|5 | ＋ | ＋ | ± | ± | ＋
行|6 | ＋ | ± | ± | -- | --
临|7 | ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
床|8 | ＋ | ± |见说明（4）| -- | --
研|9 |见说明（5）|见说明（5）|见说明（5）|见说明（5）|见说明（5）
究|10| -- | -- | ＋ | -- | --
|11| ＋ | ± | -- | -- | --
|12|见说明（6）| ± | -- | -- | --
|13|见说明（7）| ± | -- | -- | --
|14|见说明（8）| ± | -- | -- | --
|15| ＋ | ± | -- | -- | --
|16| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
|17| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
|18| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
|19| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
--|----|------------|------------|------------|------------|------------
|20| ＋ | ± | -- | -- | --
申|21|见说明（9）| ± | -- |见说明（9）| --
请|22| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
生|23| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
产|24| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
|25| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
|26| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
------------------------------------------------------------------------------
17．临床研究用药品质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。
18．临床研究用的样品及其检验报告书（样品数量至少应为全检需要量的3倍）。
19．拟进行临床研究（试验或验证）的计划及供临床医师参阅的临床前药理、毒理研究结论综述。
20．临床药代动力学的试验资料及文献资料。
21．生物利用度或溶出度的试验资料及文献资料。
22．原料药及其制剂或复方制剂的稳定性试验资料、结论（包括自然和化学动力学测试结果），抗生素、生化药品及易变质药品的有效期及其依据以及有关文献资料。
23．生产用药品质量标准草案及起草说明（制剂要包括主药定性试验结果及定量回收试验结果），并提供标准品或对照品。
24．连续生产的样品3—5批及其检验报告书（样品每批数量至少应为全检需要量的3倍）。
25．临床研究负责单位整理的临床研究总结资料，并附各临床研究单位的临床报告等资料。
26．产品包装材料、标签，由临床研究单位起草的产品试用或使用说明书样稿，包括新药品名、结构式及分子式（制剂应当附主药成份）、作用与用途、用法与用量（毒剧药品应有极量）、毒副作用、禁忌症、注意事项、包装（规格、含量）、贮藏、有效期等项内容。
说 明
（1）有关新药药理、毒理各项试验，可参阅附件五“新药药理、毒理研究的技术要求”。
（2）有关临床试验或验证，可参阅附件六“新药（西药）临床研究的技术要求”。
（3）新药（西药）申报资料项目表中的“±”号表示须报送试验资料或详细文献资料。
（4）第三类新药中临床用药时间长的新药，须进行长期毒性试验，参阅附件五长期毒性试验项下的试验周期等。
（5）凡局部用药，除按所属类别报送相应资料外，在申请进行临床研究时，尚需报送资料9。
（6）西药第一类须报送附件三项目编号12、生殖毒性试验中的致畸试验资料及文献资料；西药第二类须报送附件三项目编号12、生殖毒性试验中的致畸试验资料或文献资料。
避孕药、性激素及致突变试验阳性或有细胞毒作用的新药，需报送生殖毒性研究资料。
（7）新药结构与已知致癌物质有关、代谢产物与已知致癌物质相似；在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或某些脏器、组织细胞异常显著活跃的新药；致突变试验结果为阳性的新药，须报送致癌试验资料。
（8）新药作用于中枢神经系统，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及化学结构与人体具有依赖性倾向的化合物有关的新药，须报送药物依赖性试验资料。
（9）西药口服固体制剂在申请生产时报送生物利用度或溶出度试验资料及文献资料。
（10）放射性药物在申请进行临床研究时报送下列资料：1、2（±）、3、4、7、16、17、18、19，及动物分布试验，显象试验、安全试验等资料。在申请生产时报送下列资料：23、24、25、26。上述申报资料为基本内容，必要时根据放射性药物的特点，提出其他具体要求。
（11）生化药品中由动物、植物和微生物提取的人体内存在的该类药品，可不报送11、12和13。生化药品除按各类新药的要求报送资料外，必要时，尚需根据生化药品的特点，提出其他具体要求（如热原检查、降压物质检查和过敏试验等）。
（12）属第一类的抗生素，要经过抗生素分类学命名确证。其中组分的控制：单组分者，全生物合成的抗生素应不低于80％，半合成或全合成的抗生素应不低于90％；如有效及低毒性组分有数种，可分别控制其比例含量，其总含量与单组分者相同。
与国外为同类品种，但组分比例不同，与国外同类品比较，主组分不应低于85％。如主组分与国外同类品性质不同，按第一类新药要求。
（13）复方制剂的处方中，如用国内未生产的原料药，应有生产国批准的证明文件及进口检验合格证。
（14）凡申请进行临床研究时报送的资料有改动者，在申请生产时，均需重新补报。
（15）所报资料应由研制负责人签名，研制单位签章。并注明各项研究工作原始资料（注明实验日期、实验者）的保存地点和联系人姓名。
（16）临床前和生产时所报资料，均须按资料项目中的规定号码编号。
附件四：新药（中药）申报资料项目
1．新药名称及命名的依据（包括正式品名、拉丁名、汉语拼音等），原动、植、矿物名称及科、属、种的学名、产地、药用部位，选题的目的与依据（包括处方来源、组方说明及文献资料等）。
2．处方组成和制备工艺。
3．与质量有关的理化性质研究资料及文献资料。
4．有效成份或有效部位的化学、物理研究资料及文献资料。
5．人工制成品与原药材的理化对比试验方法及数据。
6．根据传统中医药学理论和经验提供的处方依据。
7．与治疗作用有关的主要药效学试验资料及文献资料。
8．一般药理研究的试验资料及文献资料。
9．动物急性毒性试验资料及文献资料。
10．动物长期毒性试验资料及文献资料。
11．致突变试验资料及文献资料。
12．生殖毒性试验资料及文献资料。
13．致癌试验资料及文献资料。
14．药物的初步稳定性试验资料及文献资料。
15．临床研究用药品质量标准草案及起草说明（含有毒性药味的应有含量或限度测定方法）。
16．临床研究用样品及其检验报告书（样品数量至少应为全检需要量的3倍），及按“药品卫生标准”检验的报告书。
17．原药材标本。
18．拟进行临床研究（试验或验证）的计划及
供临床医师参阅的临床前药理、毒理研究结论综述。
19．药品的稳定性试验资料、结论（包括自然和化学动力学方法测试结果）。
新药（中药）申报资料项目表
--------------------------------------------------------------
报|项 | 新 药 类 别
送|目 |----------------------------------------------------
资|编 | | | | |
料|号 | 第一类 |第二类| 第三类 |第四类|第五类
--|----|------------|------|------------|------|--------
| | | | | |
|1 | ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
|2 | ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
|3 | ＋ | ＋ | -- | -- | --
|4 | ＋ | ＋ | -- | -- | --
|5 | ＋ | -- | -- | -- | --
申|6 | ＋ | ＋ | ＋ | -- | ＋
请|7 | ＋ | ＋ | ± |&nbs, p; ± | ±
进|8 | ＋ | ＋ | -- | -- | --
行|9 | ＋ | ＋ | ＋ | -- | --
临|10| ＋ | ＋ |见说明（4）| -- | --
床|11| ＋ | -- | -- | -- | --
研|12|见说明（5）| -- | -- | -- | --
究|13|见说明（6）| -- | -- | -- | --
|14| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
|15| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
|16| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
|17| ＋ | -- | -- | -- | --
|18| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
| | | | | |
--|----|------------|------|------------|------|--------
|19| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
申|20| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
请|21| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | --
生|22| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
产|23| ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | ＋
| | | | | |
--------------------------------------------------------------
20．生产用药品质量标准草案及起草说明。
21．样品3批（应有代表性，制剂应为连续生产的3批）及其检验报告书（样品每批数量至少应为全检需要量的3倍）及按“药品卫生标准”检验的报告书。
22．临床研究负责单位整理的临床研究总结资料，并附各临床研究单位的临床报告等资料。
23．药品包装材料、标签、由临床研究单位起草的产品试用或使用说明书样稿（包括新药品名、主要成份、功能与主治、用法与用量、毒副作用、禁忌症、注意事项、贮藏等）。
说 明
（1）有关新药药理、毒理各项试验，可参阅附件五“新药药理、毒理研究的技术要求”。
（2）有关临床试验或验证，可参阅附件七“新药（中药）临床研究的技术要求”。
（3）新药（中药）申报资料项目表中的“±”号表示须报送试验资料或详细文献资料。
（4）第三类新药中临床用药时间长的新药，须进行长期毒性试验，参阅附件五长期毒性试验项下的试验周期等。
（5）第一类新药中“中药材的人工制成品”须报送附件四的12、生殖毒性试验中的致畸胎试验资料及文献资料，如致畸胎试验结果为阳性，还应报一般生殖毒性试验等资料。
（6）第一类新药中“中药材的人工制成品”须报送附件四的11、致突变试验资料及文献资料，如致突变试验结果为阳性者，还应报13、致癌试验资料。
（7）第一类新药中“新发现的中药材”，由省、自治区、直辖市卫生厅（局）审核批准限在本省、自治区、直辖市辖区内销售使用。如在全国范围内销售使用，须报卫生部审批。该类药材的申报资料可视情况而定。
（8）第一类新药中“中药材新的药用部位”所需申报资料视情况而定。
（9）凡申请进行临床研究时报送的资料有改动者，在申请生产时均需重新补报。
（10）所报资料应由研制负责人签名，研制单位签章。并注明各项研究工作原始资料（注明实验日期、实验者）的保存地点和联系人姓名。
（11）临床前和生产时所报资料，均须按资料项目中的规定号码编号。
附件五：新药药理、毒理研究的技术要求
一、药效学研究：新药的药效学研究包括主要药效研究和一般药理研究两个方面。
（一）主要药效研究：应根据新药的不同药理作用，按该类型药物评价药效的研究方法和判断标准进行，原则如下：
1．新药的主要药效作用应当用体内体外两种以上试验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型（根据被试药物可能具有的药效作用而定）。各项实验均应有空白对照和已知药物对照，药理试验结果需经统计学处理。
2．应当有两种以上剂量及不同的给药方法，溶于水的药物应做静脉注射。
（二）一般药理研究：各种药理作用的新药，都要用产生主要药效作用的剂量与给药途径（溶于水的药物应静脉注射），对清醒或麻醉动物进行以下一般药理研究。
1．神经系统：仔细观察给药后的活动情况和行为变化。
2．心血管系统：观察记录心率、心电图、血压等的影响。
3．呼吸系统：测试对呼吸频率和深度的影响。
（三）复方制剂中多种组份对药效或毒副作用影响的研究：西药复方制剂及中西药复方制剂应与该制剂中起主要作用的组份进行对比试验，以发现组份间的任何协同或拮抗作用，要有资料证明复方制剂在药效或毒副作用等方面具有一定的优点。
二、药代动力学研究：研究药物的吸收带率、吸收程度、在体内重要器官的分布和维持情况以及排泄的速率和程度等。
吸收和排泄试验可用大鼠、兔或小鼠，至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。每组至少5只动物。选一种动物做高、中、低三种剂量对吸收排泄的影响。
分布试验可选用小鼠或大鼠，至少测定心、肝、脾、肾、胃肠道、生殖器官、脑、体脂、骨骼肌等组织中的分布。
应用放射性标记化合物于吸收、分布、排泄试验时，要标明标记化合物的放化纯度和化合物纯度，并应结合层析法进行。
应进行血浆蛋白结合试验，尽可能选用和药理试验同种的动物进行。并用同种动物进行药代动力学分析，提出初步数学模型及清除率、Ｖｄ、Ｃｍａｘ、
1
ｔｍａｘ。ｔ--β及有关转运速率常数等参数。选一种动
2
物做高、中、低三种剂量对动力学参数的影响。
三、毒理学研究
（一）全身性用药的毒性试验
1．急性毒性试验：观察一次给药后动物产生的毒性反应并测定其半数致死量（ＬＤ50）。要用两种以上给药途径（包括推荐临床研究的给药途径，溶于水的药物应当测定静脉注射的ＬＤ50）。给药后至少观察7天，观察到动物有毒性反应时应进行肉眼尸检，记录所有病变。存活24小时或更长时间的处理动物，当尸检发现有病变组织时，对该组织应进行镜检。
2．长期毒性试验：观察动物因连续用药而产生的毒性反应、中毒时首先出现的症状及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。
（1）动物：至少两种动物（包括啮齿类和非啮齿类），啮齿类常用大白鼠，年龄为6周，饲养观察1周后使用，动物数按毒性试验时间的长短决定，如毒性试验时间少于90天，每剂量组为雌雄各10只，如毒性试验时间多于90天，每剂量组为雌雄各20只。非啮齿类常用狗，年龄为4—6个月，每剂量组为雌雄各2只。对照组和试验组的动物数要相等。
（2）剂量：常用三个剂量，大动物也可用两个剂量。在试验过程中，高剂量组应有部分动物出现毒性反应或死亡（不超过20％）；低剂量组应当略高于药物对动物的有效量或临床试验用剂量而不出现任何观察指标的异常。
（3）给药途径：注射用药的给药途径应与推荐临床试验的给药途径相同，口服给药最好采用灌胃法。
（4）试验周期：一般可参考推荐临床试验的用药持续时间考虑，即动物试验连续给药期必须为临床试验给药期的3—4倍。例如：临床试验的用药期为1—3天者，毒性试验给药期为2周，7天者，为4周；30天者，为12周；30天以上者，毒性试验给药期至少半年。
试验周期在半年以上的新药，可在长期毒性试验进行3个月后，未发现明显毒性反应的情况下，申请进行第Ⅰ期临床试验。
（5）观察指标：一般体证、体重、外观、行为、尿常规、血常规、肝肾功能及重要器官的肉眼观察和病理检查，必要时作骨髓检查，血液生化，大动物应检查心率和心电图变化。凡有可能引起眼，耳毒性的药物，应增加眼、耳毒性检查指标。有些药物尚需研究对酸碱平衡、水盐代谢的影响。
产生毒性反应的新药至少应对高剂量组和对照组的动物在给药期结束后继续进行观察，对引起不可逆性功能损害和组织病变的药物，要慎重考虑临床试验问题。
对毒性较高、安全范围较小的特殊品种新药，如拟进行临床试验，最好通过研究找出一种解救药，备过量中毒时使用。
有的新药还应根据其药理性质和用途，观察对注射部位（皮下、肌肉、血管）的刺激性，注射用生化制品应进行热原、异性蛋白及过敏试验。
（二）局部用药的毒性试验
局部用药（如呼吸道吸入药以及粘膜、皮肤用药等），大都可以被吸收。因此，局部用药应先进行局部吸收试验，根据药物从局部吸收的程度，考虑进行全身性用药的各项试验。根据用药方法，对用药部位要进行局部刺激性试验，用肉眼观察及组织切片的镜检，测视刺激性（即炎症）的发展和恢复情况。
1．皮肤用药：进行完整和破损皮肤的毒性试验以及皮肤致敏试验，除婴儿皮肤用药应当用刚成年动物外，其余均用成年动物。可选用家兔、豚鼠或大鼠。应至少设三个剂量组，每组动物数不少于3只，以观察与剂量相关的毒性反应。观察期一般在停止敷用后，不超过14天。
2．滴鼻剂和吸入剂：进行呼吸道（包括肺部）的局部刺激性和毒性试验。大鼠或豚鼠，每一浓度组至少10只动物（雌雄各一半），至少应设三个浓度组。接触吸入剂时间不少于4小时。观察期一般为14天。
3．滴眼剂：观察对眼结合膜和眼球的刺激作用家兔为首选，至少用3只家兔。液体制剂的剂量一般每次用0．1ｍｌ，软膏等制剂每次不超过100ｍｇ。观察期一般在停止给药后不超过21天，以观察出现毒性反应的可逆性和不可逆性。
4．局部作用于直肠、阴道的制剂，进行对作用部位的刺激及局部毒性试验。
（三）特殊毒理研究
1．致突变试验：根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点（基因突变和染色体畸变）的不同。要求新药必须做下列三项试验。
（1）微生物回复突变试验：
菌株：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（Ｓｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）四株（ＴＡ97、ＴＡ98、ＴＡ100、ＴＡ102），亦可采用大肠杆菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）ＷＰ2若干株（大肠杆菌试验）。
剂量：决定受试物最高剂量的标准是细菌毒性和溶解度。一般最大剂量可达5ｍｇ／皿。受试物至少应有五种不同剂量，否则应说明选定剂量的理由。
代谢活化：应用诱导剂处理后的哺乳动物肝脏微粒体酶（Ｓ9）进行体外代谢活化试验，即在加Ｓ9混合物和不加Ｓ9混合物平行的条件下测试。
对照组：用溶媒作阴性对照，用已知突变原作阳性对照。
结果判定：受试物的回复突变菌落数的增加与剂量相关并有统计学意义，或至少某一测试点呈现可重复的并有统计学意义的阳性反应时记为阳性。
（2）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验
细胞：哺乳动物原代或传代培养细胞。
剂量：至少应用三种不同剂量，高剂量以50％细胞生长抑制浓度为基准，否则应说明选定剂量的理由。
标本制作时间：药物与细胞接触后应有适当时间最好包括整个细胞周期，通常在药物处理后24和48小时制作染色体标本。
代谢活化：应用适当的代谢活化法。
对照组：用溶媒作阴性对照，已知突变原作阳性对照。
镜检：每种浓度至少观察100个中期分裂相细胞的染色体结构的异常及多倍体的出现率。
结果判定：受试物诱发的染色体畸变的出现率较阴性对照有统计学意义的增加，并有剂量反应关系时记为阳性，同时标明异常细胞出现的频度和种类。
（3）体内试验：一般选用微核试验，但作用于生殖系统的药物进行显性致死试验等。
ａ．啮齿类动物微核试验
动物：一般用小鼠，每组10只性成熟动物（雌雄各半）或至少6只性成熟雄性动物。
给药剂量及途径：至少采用三种剂量，最高剂量从1／2ＬＤ50为基准，腹腔和／或口服一次给药，必要时可连续给药。否则应说明选定剂量的理由。
对照组：用溶媒作阴性对照，已知能诱发微核阳性的物质作阳性对照。
标本制作：给药后18—30小时或12—72小时处死动物，取骨髓，离心、涂片，Ｇｉｅｍｓａ染色或吖啶橙染色。
镜检：每只动物至少观察计数1000个多染红细胞，观察其微核出现的频度及多染红细胞和正成红细胞的比率。
结果判定：微核细胞出现的频度与对照组相比有统计学意义的增加，并有剂量反应关系时，或同一剂量有重复性并有统计学意义时记为阳性。
ｂ．啮齿类动物显性致死试验
动物：性成熟的啮齿类动物，一般采用小鼠。每组至少15只雄鼠。
给药剂量及途径：至少采用三种剂量，但在初期评价中单剂量或二种剂量即可。高剂量以30日连续给药使100％动物生存的最大耐受量为基准。口服或腹腔注射可采用一次给药、每天给药一次，连续给药5天或连续给药6周的方法之一。
交配方法：给药的雄性动物以适当的时间间隔依次与未给药的雌性动物交配，交配时间取决于给药方式，一般一次或连续给药5天的动物，以最后给药后6周内为交配时间；连续给药6周的动物以最后给药后一周内为交配时间。
对照组：用溶媒作阴性对照，已知能诱发显性致死阳性的物质作阳性对照。但在同一实验室，对同一品系的动物，可不设阳性对照。
观察指标：交配的雌性动物在妊娠后期剖腹，观察子宫内胚胎着床数，生存胎仔数，死亡胎仔数及未着床数。显性致死率以ＤＬ表示
ＤＬ（％）＝
试验组妊娠鼠的平均生存胎仔数
（1-- --------------------------------）×100％
阴性对照组妊娠鼠的平均生存胎仔数
结果判定：死亡胎仔数的增加，胚胎着床总数的减少，或未着床胚胎数的增加，生存胎仔总数减少，这些结果有统计学意义并有剂量反应关系时记为阳性显性致死效应。
〔注〕上述三项致突变试验结果难以下结论时，可选择其他补充试验予以确证。
2．生殖毒性试验：所用药物至少应有二至三种剂量并设对照组，高剂量可产生轻度毒性反应，低剂量应为拟议中的治疗量的某些倍量。给药途径原则上与推荐临床应用的给药途径相同，口服制剂应用灌胃法。
（1）一般生殖毒性试验：
动物：一种或一种以上试验动物，如用小鼠或大鼠每组雌雄各20只以上。
给药时期：选择性成熟的动物，交配前雄性动物连续给药60天以上，雌性动物连续给药14天。雌性动物在确定已经交配后继续给药至多数胚胎器官发生期。
检查：给药的雌性动物与给药的雄性动物同笼交配过夜后，以适当方法检查其交配成功与否（阴栓或精子的有无）。同笼饲养期限最多两周。必要时给药动物可以和非给药动物分别交配，已交配的雌性动物，推定其妊娠末期及时解剖，观察妊娠的确立、胎儿的吸收和死亡及子宫内活胎的发展情况，并进行形态学检查（性别、外表及内部器官的形态学观察及骨骼透明染色标本的检查），必要时进行组织学和组织化学的详细检查。给药的雄性动物及未交配上的雌鼠均作剖检，必要时进行病理组织学检查。
（2）致畸胎试验：
动物：至少一种动物，一般采用小鼠或大鼠，每组15—20只孕鼠，家兔每组8—12只孕兔。
剂量：至少有二至三种剂量，并另设对照组，高剂量可有轻度毒性反应，低剂量应为拟议中的治疗量的某些倍量。
给药途径：原则上与推荐临床应用的给药途径相同，口服制剂应用灌胃法。
给药时期：胚胎的器官形成期。
检查：全部动物在妊娠末期剖检，观察妊娠的确立，有无死胎和吸收胎及子宫内活胎的发育情况，并进行形态学检查（性别、外表及内部器官的形态学观察及骨骼透明染色标本的检查），必要时进行组织学和／或组织化学的详细检查。
某些新药需要观察其对子代的影响。动物数应相应增加孕鼠10只，使其自然分娩，观察其下一代直至成年。检查新生动物的存活、生长及发育情况，包括行为、生殖功能及其他异常症状。必要时还可对给药的雌性动物长期观察其生殖、受孕、分娩及次子代的情况。
结果处理：将数据汇总成表，尽量将全部观察的结果采用恰当的统计学方法分析及评价。
（3）围产期毒性试验：
动物：小鼠或大鼠每组15—20只孕鼠，家兔每组8—12只孕兔。
给药时期：妊娠后期及整个泌乳期。
检查：所有雌性动物自然分娩，观察下一代直至成年检查其新生后存活、生长和发展情况，其中包括行为、生殖功能及其它异常症状。必要时还可对给药的雌性动物长期观察其生殖、受孕、分娩及次子代的情况。
3．致癌试验：在选择动物的种和系时，应考虑其对感染疾患的抵抗性、寿命、自发肿瘤的频度及对致癌物的敏感性。同一药物的致癌性预备试验及致癌试验应该用同一饲养场饲养的同一种和系的动物。啮齿动物的给药时间，最好在断乳后尽早开始。
（1）致癌试验的预备试验：应由急性毒性试验决定亚急性试验的最高剂量，由亚急性毒性试验决定致癌试验的最高剂量，此剂量应具有：实验和对照组之比，体重增长抑制小于10％；无中毒死亡动物；一般状态变化不大。
啮齿类动物每组雌雄各10只，设三个试验组及一个对照组。给药途径应与进行致癌试验时准备采用的途径相同，连续给药90天，对有慢性蓄积性效应的药物，需延长给药期，药物混入饲料或饮水中给药的方式，要定期测定饲料或饮水的消耗量，以推算出药物的摄取量。
每天观察动物一般情况，每周测量动物体重，对死亡动物及试验期未的动物均需作大体解剖，并作病理解剖记录。肉眼观察，认为有病变或可疑病变的脏器进行病理组织学检查。
（2）致癌试验：
动物：试验组和对照组雌雄各50只以上。
剂量：至少应有三种以上剂量，一定要有溶媒或赋形剂对照组。最好设空白对照组。
给药期：大鼠为24个月以上，小鼠、地鼠为18个月以上。
观察指标：对所有动物每天应观察一般症状，开始时每周测一次体重和摄食量，第十三周后，至少每四周测一次。应尽量减少肿瘤以外的死亡率。大鼠24个月时，小鼠、地鼠18个月时，各组的存活率不少于50％。试验期末解剖或怀疑有血液疾患时，最好做末梢血液白血球及红血
球计数。
如果在试验组和对照组肉眼观察到有肿瘤性病变或可疑肿瘤病变时，则应对以下器官进行病理组织学检查：皮肤、乳腺、淋巴结、唾液腺、胸骨、脊椎及大腿骨（含有骨髓）、胸腺、气管、肺及支气管、心、甲状腺及副甲状腺、舌、食道、胃、十二指肠、大肠、小肠、肝、胰、脾、肾、肾上腺、睾丸、卵巢、性腺及其附属器、眼球、脑下垂体、脊髓及其它。
如果试验组和对照组均无肉眼可见的肿瘤性病变，则对高剂量组的部分动物（1／2—1／3）的上述器官进行病理组织学检查，如发现有肿瘤病变则需对全部动物进行病理组织学检查。
结果判断：符合下列情况之一者判断为阳性：试验组肿瘤阳性，对照组阴性；试验组和对照组虽均有肿瘤发生，但试验组肿瘤发生率高于对照组；试验组肿瘤发生的部位多于对照组；试验组和对照组肿瘤的发生率虽无明显差异，但试验组肿瘤出现早。
（3）评价：如果在一种动物中发现有明确的致癌作用，预示对人可能有致癌潜力。如果在所有动物中（最好二种）都是阴性结果，则可判为阴性。
（四）药物依赖性试验
1．直接法：动物每日给药至少二次，剂量递增到最大耐受量且不出现毒性反应，连续给药至少3个月，断药后观察是否出现戒断症状。
对于可能具有阿片样作用的药物，还可采用竞争性对抗剂诱发戒断症状的方法，此时连续给药的期限不需太长（3—7天），但每日给药次数应增加，原则上要求短期内给予最大能耐受剂量，然后注射对抗剂（一般可用丙烯吗啡，有条件时可用纳洛酮）。观察是否能诱发戒断症状。
镇静催眠药产生身体依赖性后的戒断症状常表现为惊厥，可观察长期用药断药后是否出现自发惊厥或其他明显易见的兴奋症状，亦可采用常规诱发惊厥的措施诱发惊厥并与对照组相比是否具有统计学意义。
要求至少采用一种小动物（小鼠或大鼠）和一种大动物（猴）进行本项试验。
2．替代法：动物每日给予经典的能产生身体依赖性的药物（镇痛药的代表为吗啡，镇静催眠药可用巴比妥或苯巴比妥），根据戒断症状判断已形成身体依赖性后，给予试验药物，观察该药能否替代经典药物使动物不出现戒断症状。
四、新药的临床前药理、毒理研究的结论综述
负责新药研究的工作者，应当对新药临床前的药理毒理研究结果作出明确的结论和评价，结合文献资料，写成综述材料，以供医师临床研究参考。要求：
（一）药效学、毒理学等研究的主要资料的综述，突出说明该药的药效、明显的药理和毒理研究结果（最好和常用的同类药物进行适当的对比）。
（二）对临床适用病种、用法和剂量范围，提出建议并说明根据。
（三）指出该药在临床研究中可能出现的不良反应及应重点观察的毒副作用，万一用药过量时首先出现的中毒症状等。对安全范围较小的新药，应该着重指出。
（四）研究单位、研究人员的姓名及职称。
（五）记录保存地点、联系人姓名。
附件六：新药（西药）临床研究的技术要求
新药的临床研究即临床药理研究，包括临床试验与临床验证
临床试验
新药的临床试验分三期进行：
Ⅰ期临床试验，是在人身上进行新药研究的起始期。
Ⅱ期临床试验，即对照治疗试验期及扩大的对照治疗试验期。
Ⅲ期临床试验，即新药试产后的安全性考察期。
一、Ⅰ期临床试验
此期应根据需要与条件的可能逐步予以要求。
（一）目的意义：研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。
（二）Ⅰ期临床试验的设计：必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的医生根据临床前药理研究结果进行周密的试验设计和观察并在有必要的设备条件下进行这一期试验。
（三）受试者：选择正常成年人（进行过体格检查，无严重的心、肝、肾、血功能障碍者），及少数适宜的病人，均以自愿为原则，男女数量最好相等，例数可在10至30例。怀孕妇女和儿童（除非儿科方面的特殊需要）不作为受试者。
必须自始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应付意外的急救措施，对用药后出现的不良反应要给予有效的治疗。应给受试者必要的报酬。
（四）初试剂量的确定：确定新药的初试剂量必须十分慎重，以保证安全为原则。应由有经验的临床药理研究人员和临床医生参考动物实验的剂量（如半数有效量、半数致死量和慢性毒性剂量以及药代动力学参数等），共同讨论估计出一个预测剂量，然后以该预测剂量的分数量（一般不超过预测剂量的1／10）作为人用的起始剂量，并应事先规定耐受性试验的最大剂量，一般以临床应用该类药物单次最大剂量为限。从起始量至最大量之间用几个剂量级别，需视药物的安全范围大小，根据需要而定。在达到最大剂量仍无毒副反应一般即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。耐受性试验时，每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增与累积耐受性试验，以确保受试者安全。对有明显药理活性的新药，起始剂量还应更小。切不可机械地按动物的剂量折算为人用剂量，因动物与人存在着明显的种属差异。
（五）给药途径：根据新药的药理及用药目的选择给药途径（常用口服法，根据需要也可采用注射法或其他给药途径）。为安全起见，无论采用何种给药途径，均须准备好相应的抢救措施。
（六）药代动力学研究：应创造条件尽量采用灵敏的检测技术测定药物的浓度，以研究单剂给药的药代动力学。药代动力学研究对于指导临床安全有效用药具有特殊重要的意义。
（七）结果的观察和记录：给药后必须仔细观察各项效应并作好详细记录，尽量采用灵敏的及性能良好稳定的实验仪器，由技术熟练的实验人员操作，以便得到可靠结果。凡是在新药毒理研究中发现它对某些器官有较明显的毒性时，在此期应对有关器官的功能作相应的化验检查。此期有条件的单位可在本单位进行。
各项实验结果均应进行统计学处理。必须有完整详细的实验记录和写出正式书面报告。
二、Ⅱ期临床试验
此期是新药临床评价最重要的一期，应严格要求。可分两个阶段进行：
第一阶段：
（一）目的意义：在有对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应症和不良反应。
（二）试验设计：必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医生共同拟订周密细致的治疗试验计划。计划中应包括：病例选择标准、对照组的设置、各项检查指标、剂量与疗程以及给药方法、疗效标准和统计处理方法等。
（三）病例选择：确定病例选择的标准及试验过程中排除病例的标准，受试病例必须有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人，在某些情况下也可采用门诊病人，但必须能满足试验设计中规定的各项要求。选择一个条件较好的医院进行。
（四）对照组：在本阶段临床试验中必须十分强调设对照组的重要性，取得病人的密切合作。对照组病人的数量上以及病情轻重程度上都应与受试的新药组近似。要做到随机分组。由于病人和医生的主观精神因素都可能对药效的判断产生不小影响，因此，为了能有效地排除病人和医生对药物的主观偏见，尽量采用双盲法进行临床观察，这就要求对照药的外形与受试新药完全一样，使病人或进行具体观察药效的医生无法区分，只是在结束试验时才揭晓进行统计学分析。对照组有两种：已知药对照组和安慰剂对照组。已知药采用常用的有效治疗药，安慰剂一般采用乳糖或淀粉。使用安慰剂对照和双盲法试验是为了排除非药物本身的治疗效应。但采用安慰剂对照必须十分慎重，以对病人不造成损害为前提，通常只用于慢性轻症患者，急重病人不允许采用，应选用已知有效药物为对照。
（五）剂量与疗程：药物的剂量可根据Ⅰ期临床试验结果而定，一般都是采用一种固定剂量，如须多次给药可根据其血浆半衰期来确定给药间隔时间，用药疗程长短视病情而定，急性疾病用药数日至一到二周，慢性疾病用病数周至数月不等。
（六）药代动力学研究：有可能时，由有经验的临床药理医师，或临床前药理研究人员与临床医师密切合作进行药效动力学研究，观察体液中药物浓度与疗效及毒性关系。
（七）结果的观察和记录：在用药期间应详细观察和记录各项指标，定期作化验检查及其他检查，采用灵敏的仪器并由技术熟练的实验人员进行操纵。此外，还应密切注意是否出现一些未意料到的不良反应，对此应做好记录并不断追踪观察。
（八）疗效判断：一般分四级，痊愈，显效、有效、无效。各级的判断标准应根据不同病种具体制订。
第二阶段：
这是第一阶段试验的延续，目的是在较大范围内对新药进行评价。要求在第一阶段基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位使之不少于3个。对此阶段的各项要求与第一阶段基本相似，但一般不要求双盲法。
Ⅱ期临床试验所需病例数：为证明新药对常见病、多发病的疗效所需的Ⅱ期临床试验的病例数，一般应不少于300例（其主要病种不少于100例），应严格按照统计学要求，不得随意剔除受试病例。必须另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不得少于12个月经周期。特殊病种及其他特殊情况所需病例数可视情况而定。
为了获得新药安全性的初步概念，对那些可能在临床长期使用的新药，在Ⅱ期临床试验中，应积累用药半年至一年的病例50—100例。
Ⅰ—Ⅱ期临床试验的总结：临床医院将Ⅱ期临床试验的所有结果进行统计学处理和评价，并做出相应的结论，与Ⅰ期的结果一起，写出正式的新药临床试验总结。
三、Ⅲ期临床试验
新药得到卫生部门批准试产之后，即应进行第Ⅲ期临床试验，目的是对该新药进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应以及继续考察新药的疗效。
临床验证
目的意义：主要考察新药的疗效和毒副反应，与原药品对照组进行对比验证，在原药品无法解决下，亦可与同疗效的药品进行对比。
验证设计：必须由有经验的临床医生拟订验证计划，计划中应包括：病例选择标准、对照组设置要求、各项检查指标、剂量与疗程以及给药方法、疗效标准和统计处理方法等。
病例选择：应选择合适的病人，有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人，在某些情况下也可采用门诊病人，但必须能满足验证设计中所规定的各项要求。所需病例数一般应不少于100例或视情况而定。必须另设对照组，其病例数根据专业及统计学要求而定。
新药须报送的临床研究资料
一、临床试验资料应包括：
（一）Ⅰ期临床试验的全部正式实验记录及正式书面报告（包括试验例数。受试者的性别和年龄、所确定的单次剂量和给药途径、所观察到的各项药理效应包括不良反应、药代动力学的实验结果、各项实验结果的统计学处理）。
（二）Ⅱ期临床试验的全部正式记录及正式书面报告（包括病种、病情轻重程度的分析、病例数、病人的性别和年龄、对照组的类别、采用何种标准治疗药作对照、是否采取双盲法、用药剂量、给药方法、疗程、用药期间的各种效应包括不良反应、各种检查指标、药代动力学的实验结果、统计学处理、疗效的判断、新药使用说明书等）。
（三）Ⅲ期临床试验的书面报告（包括新药在试用期的各种不良反应的结果整理分析及疗效分析）。
二、临床验证资料应包括：
全部正式记录及正式书面报告（包括验证例数、病人的性别和年龄、病种、病情轻重程度的分析、药物剂量、给药方法、疗程、用药期间的各种效应包括不良反应、各项检查指标、统计学处理、疗效的判断、新药使用说明书等）。
临床研究中需注意的问题
（一）在对新药进行临床研究期间，不应同时对受试者使用其他药品。但受试病人因病情严重需使用其他药品者例外。
（二）在新药进行临床研究期间，如发现严重的毒、副反应需要考虑中断试验或出现死亡病例应及时报告卫生厅（局）和卫生部。
〔注〕放射性药品应提供计算对人的放射吸收剂量的实验数据。
附件七：新药（中药）临床研究的技术要求
新药的临床研究包括临床试验与临床验证
临床试验
一、Ⅰ期临床试验
这期临床试验主要研究人对新药的耐受程度。提出新药安全有效的给药方案。主要针对中药某些含有毒性成份的新的中药制剂。
（一）试验设计：须由有经验的主治医师和主管药师或相当职称的中医药人员根据中医药学的理论，结合临床经验从新药的理论性、客观性、药物的禁忌、用药剂量和给药途径等方面进行周密的试验设计。提出具体的观察例数、项目和方法，并在有必要的设备条件下进行这期试验。
（二）受试者：选择正常成年人（体格检查无心、肝、肾功能异常，以及血、尿、便常规化验正常者，并注意其既往史，特别是药物、食物过敏史），以自愿为原则。例数可在10—30例，孕妇和儿童（除妇、儿方面的特殊需要外）不作为受试者。自始至终必须对受试者的安全与健康负责，并准备好相应的急救措施，对用药后出现的不良反应要给予有效的治疗，应给予受试者必要的报酬。
（三）初试剂量的确定：确定新药的初试剂量必须十分慎重，应以保证安全为原则，特别是应当参考中药的传统用量，对于有毒或作用峻烈的药品（如乌头、附子、巴豆、细辛、藜芦之类）或注射剂等更应慎重，应由有经验的主治医师、助理研究员、主管药师以上的中医药人员协商制定。可共同讨论出一个预测剂量，然后以该药预测量的分数量（一般不超过预测量的1／5）作为起始用量，对于浓缩后的剂型，特别是注射剂的起始量还应更小些，并应事先规定耐受性试验的最大剂量，一般以临床应用该类药物单次最大剂量为限，从起始量至最大量之间可用几个剂量级别需视药物的安全范围大小，根据需要而定，在达到最大剂量仍无毒副反应一般即可终止试验，如在临床所用的剂量组中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量也应终止试验。耐受性试验时，每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得在同一受试者身上进行剂量递增与累积耐受性试验，以确保受试者安全。
（四）给药途径：中药新药一般以口服为主，也可根据需要采用其他给药途径，但无论采用何种给药途径，均应准备好相应的急救措施。
（五）观察和记录：按照试验计划，给药后必须仔细观察各项效应和必要的客观指标，并详细记录。对于自我感觉的描述应当客观，切勿诱导或暗示。对于所规定的客观指标，应当采取与试验前等同条件下进行复查。若有异常发现应当重复检测加以肯定。
凡在毒理研究中若发现对某器官有较明显的毒性时，在此期应对有关器官的功能作相应的化验检查。
各项试验结果均应进行统计学处理，必须有完整、详细的实验记录，并写出正式书面报告。
二、Ⅱ期临床试验
本阶段是新药临床评价的关键环节，既要严格要求，又要充分体现中医药学的特点。要从中医药的理论和临床实际疗效出发。根据我国的现状，在中药新药研制的过程中往往采用辨“证”论治和辨“病”论治两种方法。前者是根据“证候”为研究对象，后者是根据西医诊断的“病”种为研究对象。在中药新药的临床试验时，首先应当明确对于病、证的概念，分别制定相应的技术、观察指标。本期分两个阶段。
第一阶段——对照治疗试验
在有对照组的条件下，详细考察新药对于病、证的疗效、适应症和不良反应。
（一）试验设计：由于中医药的特性，在适应症的选择、疗效的判定以及不良反应的观察等均较西药复杂。因此，在设计时首先应当充分注意到中医药学理论体系的基本特点，同时也应充分运用现代科学包括现代医学的理论和方法，对于必要的客观指标应当明确，尽可能地减少可变因素和外来影响因素。在具体制定时，须由有经验的主治医师、助理研究员、主管中药师以上的中医药人员共同拟定试验计划。其中应当包括：病例选择标准、对照组的设置、必要的各项检查指标、药物的剂量、给药途径、疗效标准、疗程和统计学处理方法等。
（二）病例的选择：根据“病、证”的不同要求，严格选择病例，若以“病”为主体，则应根据全国有关单位制定的统一诊断标准，若尚未有统一标准的病种则应根据一般西医学的要求制定诊断标准。对于受试病例一定要符合诊断标准，不得任意降低标准；若以“证”为主体，则应根据规范化证候的要求进行选择。若尚未列入规范化的证候，则应根据中医学辩证论治的要求制定证候标准。对于受试病例一定要符合证候标准。
受试病例应选择住院病例。如某种情况需采用门诊病例时，须严格控制可变因素，使之完全符合上述规定。病例数一般可在50例左右，并在指定的具备临床科研条件的医院进行。
（三）对照组选择：在本阶段临床试验中，必须十分强调设对照组的重要性，取得病人的密切合作。对照组病人在数量上以及病情轻重程度上都应与受试的新药组近似，要科学分组。由于病人和医生的主观精神因素都可能对药效的判断产生不小影响，因此，为了能有效地排除病人和医生对药物的主观偏见，尽量采用双盲法进行临床观察，只是在结束试验时才揭晓进行统计学分析。
对照组最好采用同类的确有疗效的传统药或已知药，或采取自身对照、疗效对照的方法。对于危急重证的对照组更应慎重，不允许采取空白对照的方式。
（四）剂量与疗程：药物的剂量可以根据Ⅰ期临床试验结果而定，或在本期试验设计时，根据中医药理论和临床经验而定。一般都是采用一种固定剂量。疗程应根据病证的具体情况而定，凡是有全国统一标准的均应按规定要求，若无统一规定也应根据医学上的一般规定，以能够判定其确切疗效的最低时限为起点。
（五）观察和记录：在用药期间，应按计划详细观察并记录各项指标，特别应当注意观察不良反应或未预料到的毒副反应。对于“辨证论治”的观察，应切实按照中医理论和证候标准的要求，用中医术语对诊断时的证候项目前后对比观察和记录。
（六）疗效的判断：对于“病、证”的疗效判断，凡有全国统一标准者，均应按统一疗效标准执行。对于尚未统一规定的病种和证候，应当按照中、西医学的各自要求，分别制定疗效标准。判断的结果一般分为四级：临床痊愈、显效、有效、无效。各级的判断标准应根据不同病证具体制订。在评价其疗效时应根据“病、证”的特点，主要判定其“显效”以上的疗效。对于特殊病种或疑难病证可以观察其“有效”以上的疗效。此外，还应密切注意是否出现一些未意料到的不良反应，对此应做好记录并不断追踪观察。疗效的判定要经统计学处理。
（七）试验总结：根据试验结果客观而详细地进行总结，并写出总结报告。
第二阶段——扩大的对照治疗试验
第二阶段是第一阶段的延续。目的是在较大范围内对新药进行评价，通过扩大试验单位（不少于3个）和病例数，进一步观察新药的疗效和可能出现的不良反应，各项要求与第一阶段基本相同，但可不要求双盲法。
整个Ⅱ期临床试验的常见病、多发病证所需病例数，一般不能少于300例，并另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。特殊病证或少见病证一般不少于100例。对于恶性肿瘤，危重病例及其他特殊病种所需病例数可根据具体情况而定。应严格按统计学要求，不得随意剔除受试病例。避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不得少于12个月经周期。
对于那些可能在临床长期使用的新药。在Ⅱ期临床试验中应积累用药半年至一年者至少50—100例，或原有受试者治疗组的1／3。
Ⅰ、Ⅱ期临床试验总结；临床医院将Ⅱ期临床试验的所有结果汇总，进行统计学处理和评价，并做出相应的结论，与Ⅰ期的试验结果一起写出正式的新药临床试验总结。
三、Ⅲ期临床试验
新药得到卫生部正式批准试产后，应立即进行Ⅲ期临床试验。目的是对该新药进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应、考察新药的疗效。
临床验证
主要考察新药的疗效和毒副反应，与原药品对照组进行对比验证。对照组可采用同类的确有疗效的传统中药或已知疗效确切的中药进行，或采取自身对照、疗程对照等方法。
验证设计：须由主治医师以上的医师拟订验证计划。计划中应包括：病例选择标准、对照组设置要求、各项检查指标、剂量与疗程以及给药方法、疗效标准和统计处理方法等。
病例选择：应选择适当的病例，根据病证的实际需要提出明确的临床诊断（包括必要的化验或其他物理检查）和中医证候的规范。一般采用住院病人，如选用门诊病例必须符合验证设计中所规定的各种要求，所需病例数不应少于100例（不包括对照组）。
新药须报送的临床研究资料
各类中药新药的临床试验研究和临床验证研究结束后，应根据新药分类的不同要求，按试验设计或验证设计报送全部临床资料。
一、临床试验资料应包括：
（一）Ⅰ期临床试验的全部正式记录及正式书面报告（包括试验例数、受试者的性别和年龄、所确定的单次剂量和给药途径、所观察到的临床不良反应、各项试验结果的统计学处理）。
（二）Ⅱ期临床试验的全部正式记录及正式书面报告（包括病种例数、性别、年龄、病证诊断标准、病情分析、对照组情况、对照药物、对照方法（是否采取双盲法）、用药剂量、给药方法、疗程、用药期间的各种效应及不良反应、各项检查指标、统计学处理结果、疗效标准及判断、
新药使用说明书等）。
（三）Ⅲ期临床试验的书面报告（包括新药在试用期的各种不良反应结果的整理分析以及疗效分析）。
二、临床验证资料包括
全部正式记录及正式书面报告：包括验证例数、受试者的性别、年龄、疾病诊断与辨证分析、药物剂量、给药方法、疗程、用药期间的各种疗效和不良反应、必要的检查指标、统计学处理结果、疗效标准及判断、新药使用说明书等。
临床研究中需注意的问题
（一）中药新药的临床研究，要从中医理论体系和临床疗效出发，充分注意辨证论治与辨病论治的特点，特别应当重视辨证标准的研究。
（二）在辨证论治过程中，应注意中医复方制剂的特点认真观察该方药物间的相互作用。这对于保持和发扬中医药的特色是十分必要的。
（三）在具体观察时，为了突出中药的疗效，在试验或验证期间应尽量避免同时使用其它药物或西药，但对于危重病种或病情恶化需要急救或配合治疗时例外。
（四）在新药进行临床试验或临床验证期间，如果出现严重的毒副反应，确认后应当立即中断试验，若发生死亡病例应及时向卫生厅（局）和卫生部作出全面而详尽的书面报告。
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